Frankrijk, Tweede Wereldoorlog. Het land wordt bezet door de nazi's en Shosanna Dreyfus is getuige van de executie van haar familie door kolonel Hans Landa. Shosanna weet net te ontsnappen en vlucht naar Parijs, waar ze een nieuwe identiteit aanneemt als eigenares van een bioscoop. Ergens anders in Europa verzamelt luitenant Aldo Raine een groepje Joods-Amerikaanse soldaten bij elkaar om wraak te nemen op de nazi's. Dit leger staat bij de vijand bekend als "The Basterds" en gaat samen met de Duitse actrice en de undercover agente Bridget Von Hammersmark mee op een missie om de leiders van het Derde Rijk neer te halen. Lotsbestemmingen vallen samen onder de tent van de bioscoop, waar Shosanna klaarstaat om haar eigen wraakplan uit te voeren...