In het schrijnende laatste seizoen van Star Trek: Enterprise, tijdlijnen botsen als kapitein Jonathan Archer de verkenning naar het onbekende blijft leiden, en steun blijft verzamelen om een coalitie van planeten te vormen in een poging om een intergalactische oorlog te voorkomen. In een seizoen vol gevaar en spanning worden zowel Starfleet als de bemanning van de Enterprise op de proef gesteld door genetisch gemanipuleerde mensen, een alternatief 'spiegeluniversum' en de extremistische organisatie Terra Prime - een sinister kartel dat een eind wil maken aan de missie van de mensheid om het heelal te verkennen.

Commandant Tucker, luitenant Reed, stuurmannen Sato en Mayweather, ondercommandant T'Pol en dr. Phlox steunen allen hun kapitein in zijn poging het heelal te verdedigen... en de basis te leggen voor de Verenigde Federatie van Planeten.