De spannende en angstaanjagende reis van de Winchester broers gaat verder als SUPERNATURAL zijn 11e seizoen ingaat. Sam (Jared Padalecki) en Dean (Jensen Ackles) zijn hun hele leven onderweg geweest, vechtend tegen elke vorm van bovennatuurlijke dreiging. In de loop der jaren, na ontelbare bloedige avonturen, hebben ze het opgenomen tegen alles, van de geelogige demon die hun moeder doodde tot vampieren, geesten, gedaanteverwisselaars, engelen en gevallen goden. Met de hulp van bondgenoten - zowel menselijk als bovennatuurlijk - hebben ze ontdekt dat elke overwinning een prijs heeft. In het tiende seizoen van de serie, de Winchesters geconfronteerd met hun meest persoonlijke bedreiging tot nu toe. Het almachtige merkteken van Kaïn dreigde Dean te verteren en hem te veranderen in een van de monsters waar hij zijn hele leven op heeft gejaagd. Intussen is een geduchte heks, Rowena (gastster Ruth Connell), aan de macht gekomen om haar positie op te eisen aan de rechterhand van de Koning van de Hel, Crowley (Mark A. Sheppard). Zodra Rowena onthulde zichzelf te zijn Crowley's moeder, de koning werd gedwongen om te kiezen tussen zijn familie en de Winchesters - alle terwijl Sam, met de hulp van gevallen engel Castiel (Misha Collins), Crowley, en een aantal onwaarschijnlijke bondgenoten, woedt een wanhopige strijd om Dean te redden van het merkteken van Cain. Zal Sam op tijd een geneesmiddel voor de Mark kunnen vinden? Zal het genoeg zijn om zijn broer te redden? En een nog angstaanjagender vooruitzicht... wil Dean eigenlijk wel gered worden?