Wanneer Chuck Bartowski een e-mail opent die subliminaal is gecodeerd met overheidsgeheimen, downloadt hij onbewust een hele server met gevoelige gegevens in zijn brein. Nu ligt het lot van de wereld in de onwaarschijnlijke handen van een man die in een Buy More elektronicawinkel werkt. In plaats van computervirussen te bestrijden, moet hij het nu opnemen tegen moordenaars en internationale terroristen. Met de kostbaarste geheimen van de regering in Chuck's hoofd, neemt majoor John Casey van de National Security Agency de verantwoordelijkheid op zich om hem te beschermen. Zijn partner is de topagent van de CIA - en Chuck's eerste afspraakje in jaren - Sarah Walker. Ze zullen proberen hem veilig te houden door zijn zakbeschermer in te ruilen voor een kogelvrij vest. Ook in de hoofdrollen Joshua Gomez als Morgan Grimes, Chuck's beste vriend, en Sarah Lancaster als Chuck's altijd ondersteunende zus, Ellie.