Wanneer de broer van Michael Scofield ten onrechte ter dood veroordeeld is, bedenkt hij een onmogelijke uitbraak om zijn broer Lincoln te bevrijden. Al snel blijkt dat de uitbraak nog maar het begin is! Na een dodelijke landelijke klopjacht, die uiteindelijk eindigt in een afgrijselijke Panamese hel op aarde, is het omverwerpen van een sinistere overheidsorganisatie nog maar de enige mogelijkheid om samen met de vrouw van wie hij zielsveel houdt te overleven...