Toen ze jongens waren, verloren Sam en Dean Winchester hun moeder aan een mysterieuze en demonische bovennatuurlijke kracht. Vervolgens voedde hun vader hen op om soldaten te worden. Hij leerde hen over het paranormale kwaad dat leeft in de donkere hoeken en op de binnenwegen van Amerika en hij leerde hen hoe het te doden. Nu doorkruisen de Winchester broers het land in hun Chevy Impala uit '67, vechtend tegen elke soort bovennatuurlijke dreiging die ze onderweg tegenkomen.