21 Bridges volgt een detective van de NYPD (Chadwick Boseman), die in een klopjacht terechtkomt op een paar politiemoordenaars nadat hij een grootschalig en onverwacht complot heeft ontdekt. Naarmate de nacht vordert, vervagen de grenzen over wie hij achtervolgt en wie hem achtervolgt. Wanneer de zoektocht intensiveert, worden extreme maatregelen genomen om te voorkomen dat de moordenaars Manhattan kunnen ontvluchten. De autoriteiten sluiten alle 21 bruggen om te voorkomen dat het iconische eiland wordt betreden of verlaten.