Scrat's zoektocht naar het vervloekte eikeltje, waar hij als sinds het begin der tijden naar op zoek is, heeft een catastrofale afloop tot gevolg: een continentale natuurramp die Manny, Diego en Sid op het grootste avontuur stuurt ooit. In de nasleep van deze ramp wordt Sid opnieuw herenigd met zijn brommerige oma en komt de groep een stel meedogenloze piraten tegen die er alles aan doen om hen tegen te houden onderweg naar huis.