Primatoloog Davis Okoye (Johnson), een man die mensen op een afstand houdt, heeft een onwankelbare band met George, de buitengewoon intelligente zilverrug gorilla die sinds zijn geboorte onder zijn hoede is. Maar een verkeerd genetisch experiment muteert deze vriendelijke aap in een razend schepsel van enorme omvang. Tot overmaat van ramp ontdekt men al snel dat er nog meer dieren zijn die op dezelfde manier zijn veranderd. Als deze nieuw gecreëerde alfa-roofdieren door Noord-Amerika scheuren en alles op hun pad vernietigen, werkt Okoye samen met een in diskrediet geraakte genetische ingenieur om een tegengif te vinden. Hij vecht zich een weg door een steeds veranderend slagveld, niet alleen om een wereldwijde catastrofe te stoppen, maar ook om het angstaanjagende schepsel te redden dat ooit zijn vriend was.