The Demonic War Continues.

Aan het einde van seizoen 4 bevrijdt Sam per ongeluk Lucifer door de Demon Lillith te doden. De broers komen op mysterieuze wijze terecht aan boord van een vliegtuig, van waaruit ze het begin van de apocalyps op Aarde aanschouwen. Terwijl Lucifer op het punt staat de wereld te vernietigen, gaan de broers een samenwerking aan met de engel Castiel om de enige bondgenoot op te sporen die hen nu nog kan helpen - God.