Leonard en Sheldon zijn briljante natuurkundigen - genieën in het laboratorium, maar sociaal uitgedaagd overal elders. Hun mooie, intelligente buurvrouw, Penny, wil hen wel het een en ander over het leven leren. Ondanks hun op-en-tweer relatie in het verleden, gelooft Leonard dat hij de ware liefde heeft gevonden bij Penny en zijn ze eindelijk verloofd. Zelfs Sheldon heeft een vrouwelijke metgezel gevonden, door een "Relatie-overeenkomst" aan te gaan met neurobiologe Amy Farrah Fowler. In hun vrije tijd genieten Leonard en Sheldon nog steeds van regelmatige uitstapjes naar de stripwinkel en fantasierollenspellen met hun steeds groter wordende vriendenkring, waaronder collega-wetenschappers Koothrappali, Wolowitz en Wolowitz' lieftallige microbiologenvrouw Bernadette.