In het emotionele, actievolle vijfde en laatste seizoen van Blindspot, proberen Kurt Weller (Sullivan Stapleton), Jane Doe (Jaimie Alexander), Edgar Reade (Rob Brown), Tasha Zapata (Audrey Esparza), Patterson (Ashley Johnson ) en Rich DotCom (Ennis Esmer) een missie uit te voeren met de hoogste inzet tot nu toe. Het seizoen begint in de nasleep van de explosie die Jane liet toekijken hoe een drone het veilige huis van het team onder vuur nam. Nu op de vlucht en zonder de uitgebreide middelen van de FBI, racen Jane en de overlevenden tegen de klok om hun namen te zuiveren in de nasleep van Madeline Burke's (Mary Elizabeth Mastrantonio) opkomst aan de macht. Ze moeten een manier vinden om Madeline te stoppen voordat ze hen kan opsporen en voor eens en altijd uitschakelen. Kan het team, met hun onverwoestbare band en de hulp van oude vrienden, het op tijd klaarspelen?