In de eeuwige strijd tussen katten en honden, is een gestoorde katachtige een stap te ver gegaan. Kitty Galore, een voormalig elite-agente, is een schurk geworden en is van plan een duivels apparaat te ontketenen om niet alleen haar hondachtige vijanden in het nauw te drijven, maar ook om haar vroegere kittypetkameraden uit te schakelen en de wereld tot haar krabpaal te maken.

Geconfronteerd met deze ernstige bedreiging, moeten katten en honden voor de allereerste keer samenwerken om zichzelf en hun geliefde mensen te redden van een wereldwijde catastrofe. Dit fantastisch leuke avontuur bevat de stem van Christina Applegate, Michael Clarke Duncan, Neil Patrick Harris, Sean Hayes, James Marsden, Bette Midler en Nick Nolte en de sterren Chris O'Donnell en Jack McBrayer.