Dead Rising is gebaseerd op de populaire survival horror videogame van CAPCOM: Watchtower speelt zich af tijdens een grootschalige zombie-uitbraak. Wanneer een verplicht overheidsvaccin er niet in slaagt de verspreiding van de infectie te stoppen, moeten de vier hoofdrolspelers aan de infectie zien te ontkomen en tegelijkertijd de oorzaak van de epidemie zien te achterhalen, waarbij alle tekenen wijzen op een samenzwering van de overheid. Politiek, publieke paranoia en berichtgeving in de media spelen een belangrijke rol in het verhaal.