De Pritchett-Dunphy-Tucker clan is een wonderbaarlijk grote en gemengde familie met JAY PRITCHETT aan het hoofd. Hij wordt bijgestaan door zijn levendige, jongere tweede vrouw GLORIA, en samen leiden ze het leven met een nieuwe baby, JOE, en Gloria's tienerzoon MANNY, die naar de middelbare school gaat met dezelfde charme en dezelfde gusto die hij al heeft sinds hij klein was. Ondertussen proberen Jay's volwassen dochter CLAIRE en haar man PHIL bij te blijven terwijl hun kinderen voor hun ogen opgroeien: de jongste, LUKE, is nu een tweedejaars op de middelbare school; middelste dochter ALEX studeert dit jaar af en bekijkt universiteiten, en HALEY, de oudste, woont nog thuis en streeft een carrière na. Dan is er ook nog Claire's broer en Jay's volwassen zoon MITCHELL, die net getrouwd is met zijn grote liefde CAMERON. Beiden genieten van het leven als pasgetrouwden en voeden hun brutale, geadopteerde zesjarige dochter LILY op. Deze drie families zijn uniek op zichzelf, en samen geven ze ons een eerlijke en vaak hilarische kijk in de soms warme, soms verwrongen omhelzing van het moderne gezin.