In seizoen vijf krijgt Supergirl te maken met bedreigingen, zowel nieuwe als oude. National City raakt in de ban van de verslavende virtual reality-technologieën die zijn ontwikkeld door de charmante, maar geheimzinnige nieuwe eigenaar van CatCo, Andrea Rojas. Terwijl Kara de macht van de pers gebruikt om dit gevaar te ontmaskeren, moet ze het opnemen tegen rivaliserende verslaggever William Dey, de afvallige Martian Malefic J'onzz, een schimmige organisatie genaamd Leviathan, en de schokkende terugkeer van Lex Luthor die, naast zijn plot voor wereldheerschappij, de ziel van Supergirl's beste vriend (en zijn zus) Lena wil opeisen. Nu de mensheid ervoor kiest zich te verliezen in technologie, kan Supergirl de wereld weer redden?