Na jaren van vechten tegen schurken en het herhaaldelijk redden van Central City, dachten Barry en zijn vrouw Iris eindelijk tijd te vinden om te genieten van hun pasgetrouwde stel, maar hun huwelijksgeluk werd onderbroken door de verschijning van hun toekomstige dochter Nora West-Allen (Jessica Parker Kennedy), een speedster bekend als XS, die een grote fout maakte en de hulp van haar ouders nodig had om thuis te komen. Team Flash kwam bijeen om een manier te vinden om Nora te helpen terug te keren naar haar tijd, alleen om te ontdekken dat haar aanwezigheid de tijdlijn had veranderd en de vroegtijdige komst van de meest meedogenloze, wrede en meedogenloze schurk bracht waar Team Flash ooit mee te maken heeft gehad: Cicada (Chris Klein). Ze riepen de hulp in van Sherloque Wells (een meesterdetective van Earth-221) om te helpen bij de zoektocht naar Cicada, terwijl Barry Nora alles leerde wat hij wist over het zijn van een speedster en wat het betekent om een held te zijn. Als XS hielp Nora Team Flash bij het uitschakelen van een golf van nieuwe metahumans, maar haar plaats in het team werd bedreigd toen bleek dat ze samenspande met niemand minder dan een van The Flash's eerste aartsvijanden, Eobard Thawne (The Reverse-Flash). Uiteindelijk was Nora onschuldig in het grote plan van Thawne en hielp Team Flash een manier te vinden om zowel Cicada als Thawne te verslaan. Maar het verslaan van hun vijanden leverde een pijnlijk verlies op, want Nora wiste zichzelf uit de tijdlijn en liet heel Team Flash ontredderd achter.

Barry is kapot van het verlies van Nora en stort zich op zijn werk. Hij verslaat een recordaantal meta's in de zomer, terwijl de rest van Team Flash te maken krijgt met hun eigen veranderingen - Cisco is niet langer Vibe, omdat hij het meta-menselijke geneesmiddel heeft gekregen, en Joe is nu Captain van CCPD, D.A. Cecile Horton (Danielle Nicolet) overweegt nu het kantoor van de officier van justitie te verlaten, en Ralph Dibny is nu op zoek naar een vermiste erfgename genaamd Sue Dearbon. Maar dat alles wordt in de wacht gezet wanneer Dr. Ramsey Rosso (terugkerende gastster Sendhil Ramamurthy), die van plan is de dood te genezen, wordt ingehaald door zijn eigen wanhoop en ambitie waardoor een nieuwe schurk geboren wordt... Bloedonderzoek.